Lipid-Nanopartikeln, die mRNA-Impfstoff ins Gehirn transportieren

Lipid-Nanopartikeln, die mRNA-Impfstoff ins Gehirn transportieren

mRNA-ImpfstoffBedenken gegenüber Lipid-Nanopartikeln, die mRNA-Impfstoff ins Gehirn tragen: Was ist davon zu halten?

Lipid-Nanopartikel – Wir sind fest entschlossen, so viele Menschen wie möglich gegen Covid-19 zu impfen, wobei mRNA-Impfstoffe an vorderster Front stehen. Daher sollten wir uns auch mit den kleinen Feinheiten beschäftigen, die einige Experten angesprochen haben, nämlich wie mRNA-Impfstoffe, die in Lipid-Nanopartikeln (LNPs) eingekapselt sind, mit empfindlichen Zelltypen – wie Neuronen im Gehirn – interagieren könnten.

Bevor wir weiter gehen, ist die Schlussfolgerung hier, dass das tatsächliche Risiko einer SARS-CoV-2-Infektion oder Covid-19 die hypothetischen Risiken des LNP-verkapselten mRNA-Impfstoffs bei weitem überwiegt. Aber es gibt immer noch einige Bedenken, die unbeantwortet bleiben und die mehr Transparenz verdienen.

Aktuelle Impfstoffe basieren auf dem Spike-Protein

Fast alle Impfstoffkandidaten für Covid-19 – wie die mRNA-, DNA-, viralen Vektor-, rekombinanten Protein-, Virus-ähnlichen Partikel- und Peptid-basierten Impfstoffe – verlassen sich auf das SARS-CoV-2-Spike-Protein, um Immunität zu induzieren.

  • Die mRNA-Impfstoffe von Pfizer-BioNTech und Moderna bestehen aus einem mRNA-Genmaterial, das in LNPs eingeschlossen ist und nach der Injektion mit Muskel- und Immunzellen verschmelzen kann. Die freigesetzte mRNA weist dann die Zellen an, Spike-Proteine herzustellen, die auf der Zelloberfläche exprimiert werden, um verschiedene Aspekte des Immunsystems auszulösen.
  • Die adenoviralen Vektorimpfstoffe von AstraZeneca-Oxford und Johnson & Johnson verwenden ein harmloses modifiziertes Adenovirus, um DNA in die Zelle einzuschleusen, damit diese Spike-Proteine für SARS-CoV-2 herstellt, die die Immunität auslösen.
  • Der Peptid- oder Protein-Untereinheiten-Impfstoff von Novavax verwendet gereinigte Spike-Proteine von SARS-CoV-2, um Immunität zu induzieren.
  • Die inaktivierten Impfstoffe von Sinovac und Sinopharm verwenden tote SARS-CoV-2-Virionen mit intakten Spike-Proteinen, um Immunität zu induzieren.

Während diese Impfstoffe alle auf die SARS-CoV-2-Spike-Proteine angewiesen sind, um das Immunsystem auf die eine oder andere Weise zu trainieren, nutzen nur die mRNA-Impfstoffe die innovative LNP-Technologie, um die mRNA in die Zellen zu bringen.

Der Einfachheit halber gehört das ab hier erwähnte Spike-Protein zu SARS-CoV-2, dem Coronavirus, das Covid-19 verursacht.

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Lipid-Nanopartikel (LNPs) hypothetische Risiken

Der mRNA-Impfstoff wird intramuskulär durch den Arm injiziert. Diese Methode wird bevorzugt, weil große Muskelzellen eine hohe Vaskularität aufweisen, so dass das injizierte Biomaterial leicht in den systemischen Blutkreislauf und das Lymphsystem gelangen kann.

LNPs verschmelzen mit Säugetierzellen und dringen leicht in diese ein. Wie bereits erwähnt, verwenden die mRNA-Impfstoffe von Pfizer-BioNTech und Moderna LNPs zur Verkapselung des mRNA-Genmaterials für eine effizientere Zellabgabe.

Die kombinierte intramuskuläre Injektion und die LNP-Technologie würden es dem mRNA-Impfstoff also ermöglichen, ein breites Spektrum an Zelltypen zu erreichen. Die mRNA könnte sogar empfindliche Zellen oder Orte erreichen, an denen wir sie nicht haben wollen, wie z. B. Neuronen im Gehirn oder Rückenmark.

Tatsächlich werden LNPs häufig eingesetzt, um das Problem zu überwinden, dass die BHS den Eintritt von Medikamenten in das Gehirn blockiert. Da die BHS und die Blut-Rückenmark-Schranke lipidlöslich sind, könnte der LNP-verkapselte mRNA-Impfstoff in das Gehirn und Rückenmark gelangen.

Infolgedessen könnten Gehirnzellen, die das Spike-Protein exprimieren, vom Immunsystem als fremd markiert werden. Zum Beispiel könnten zytotoxische T-Zellen, die virusinfizierte und krebsartige Zellen abtöten, die Spike-Protein-exprimierenden Gehirnzellen als Bedrohung ansehen. Im Gegensatz zu Muskelzellen und vielen anderen Zelltypen regenerieren sich die Neuronen im Gehirn nur selten.

Jacob Wes Ulm, MD, Ph.D., ein Genetiker, erklärte diese Bedenken ausführlich in einem Brief an das British Medical Journal, sowie in einem öffentlichen Kommentar zu einem Artikel über mRNA-Impfstoffe am 20. Januar 2021:

…es scheint, dass sie [mRNA-Impfstoffe] in ein viel breiteres Gewebespektrum eindringen können als selbst abgeschwächte Virusimpfstoffe…Und da die mRNA-Impfstoffe die Expression des SARS-CoV-2-Virus-Spike-Proteins induzieren würden, scheint das zu bedeuten, dass Menschen, die die mRNA-Impfstoffe erhalten, ein viel größeres Spektrum an Zellen und Geweben haben werden, die für einen zytotoxischen [T-Zell-]Angriff anfällig sind…mit Nebenwirkungen, die sich möglicherweise erst nach Jahren manifestieren (mit kumulativen Schäden und chronischer Entzündung).

„An dieser Stelle wird das Bild erschwerend trübe“, fügte Dr. Ulm hinzu und erwähnte, dass es keine umfassenden Daten über die zelluläre Lokalisierung – d.h. in welche Zelltypen das Biomaterial eindringt – der von Pfizer-BioNTech und Moderna verwendeten LNPs zu geben scheint.

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Obwohl es in der Vergangenheit Studien zur zellulären Lokalisierung von LNPs gab (mehr dazu weiter unten), würden verschiedene LNP-Formulierungen in unterschiedliche Zelltypen eindringen, erklärte Dr. Ulm, so dass „wir nicht wissen, wo im Körper sie hingehen“, fügte er hinzu:

Das Alptraumszenario wäre, wenn z. B. die Lipid-Nanopartikel der mRNA-Impfstoffe tatsächlich die BHS überwinden und in kritische Gliazellen wie Oligodendrozyten oder – noch schlimmer – in die Neuronen selbst im Gehirn und Rückenmark endozytiert werden, wodurch diese kritischen Zellen ins Visier der zytotoxischen [T-Zellen] geraten.

Tatsächlich wurden in einer Studie aus dem Jahr 2017 Mäuse mit einem LNP-verkapselten mRNA-Impfstoff gegen Influenzaviren geimpft. Während der mRNA-Impfstoff die Mäuse immunisiert, fand die Studie Spuren der mRNA im Gehirn bei 0,4 ng/ml. Die Menge der mRNA, die in der Muskelinjektionsstelle, den proximalen Lymphknoten, den distalen Lymphknoten und der Milz gefunden wurde, war jedoch mit 5680, 2120, 117 bzw. 87 ng/ml viel größer.

Dies stimmt auch mit dem überein, was die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) in ihrem Bewertungsbericht zum Moderna mRNA-Impfstoff berichtet hat:

In allen untersuchten Geweben außer der Niere [bei Ratten] konnten geringe Mengen an mRNA nachgewiesen werden. Dazu gehörten Herz, Lunge, Hoden und auch Hirngewebe, was darauf hindeutet, dass die mRNA/LNP-Plattform die Blut-Hirn-Schranke überwunden hat, wenn auch in sehr geringen Mengen (2-4 % des Plasmaspiegels).

Daher deuten diese Berichte darauf hin, dass die LNPs Teile des mRNA-Impfstoffs in das Gehirn tragen können. Aber wir wissen immer noch nicht, was passieren würde, nachdem der mRNA-Impfstoff ins Gehirn gelangt ist (mehr dazu unten).

Insbesondere für den mRNA-Impfstoff von Pfizer-BioNTech ist der Bewertungsbericht der britischen Regierung etwas vage und besagt, dass:

Informationen über die mögliche Verteilung der Testartikel an anderen Stellen als der Injektionsstelle nach IM [intramuskulärer] Verabreichung wurden bereitgestellt und werden im Rahmen der laufenden rollierenden Bewertung überprüft.

Letzten Monat erhielt ich eine E-Mail von Goh Kiang Hua, MD, einem beratenden Allgemeinchirurgen und Fellow of the Royal College of Surgeons (FRCS), der mich fragte, ob ich auf irgendwelche wissenschaftlichen Daten darüber gestoßen sei, was mit der Zelle passiert, die die Spike-Proteine herstellt und exprimiert, wenn sie die mRNA-Impfstoffe erhält.

Ich konnte keine solchen finden, außer dem oben erwähnten Bericht der EMA, den ich in einer mRNA-Diskussions-Google-Gruppe fand, die William Steward, Ph.D., gegründet hat.

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Zuletzt aktualisiert am Oktober 19, 2021 um 4:25 am . Wir weisen darauf hin, dass sich hier angezeigte Preise inzwischen geändert haben können. Alle Angaben ohne Gewähr.

Dr. Ulm konnte auch nicht, öffentlich zu kommentieren, dass:

Ich habe früher in der Gentherapie gearbeitet und erinnere mich daran, wie wir uns mit dem Gewebetropismus unserer Vektoren beschäftigt haben, bevor wir klinische Studien in Erwägung zogen. Daher bin ich verwirrt, dass diese Information bei einer fast völlig neuen Impfstoffmodalität fast nicht vorhanden zu sein scheint… Ohne mehr über die spezifischen LNP-Formulierungen und ihre zellulären und geweblichen Transportmuster zu wissen, können wir einfach nicht viel mit Sicherheit sagen.

Beachten Sie, dass Gewebetropismus oder Trafficking-Muster bedeuten, in welche Gewebe oder Zelltypen das biologische Material eindringen kann, ähnlich wie bei der zellulären Lokalisierung.

Der Chirurg erwähnte dann Fälle von Immunthrombozytopenie – eine lebensbedrohliche Blutgerinnsel- oder Thrombozytenstörung – die kurz nach einer mRNA-Impfung auftraten. Obwohl kein ursächlicher Zusammenhang bestätigt wurde, zog er in Betracht, dass die LNPs den mRNA-Impfstoff möglicherweise in die Megakaryozyten (Thrombozyten produzierende Zellen) im Knochenmark getragen haben. Die Megakaryozyten exprimieren dann das Spike-Protein, um dann von zytotoxischen T-Zellen zur Zerstörung markiert zu werden. Es kommt dann zu einem Mangel an Blutplättchen, was eine Thrombozytopenie verursacht. Natürlich betonte er, dass dies nur Spekulationen sind.

Dies könnte ein „Off-Target-Effekt“ von mRNA-Impfstoffen sein. In einer Literaturübersicht, die im Januar 2020 in Pharmaceutics veröffentlicht wurde, heißt es zum Beispiel:

Die zellspezifische Bereitstellung von mRNA wäre für die Entwicklung von mRNA-basierten Therapeutika von Vorteil. Dies kann die Lieferung der mRNA-Moleküle an die Zielzellen verbessern und somit die benötigte mRNA-Dosis reduzieren, sowie mögliche Off-Target-Effekte verringern.

Insgesamt sehe ich, dass viele Experten hypothetische Bedenken geäußert haben, wo und in welche Zelltypen die LNPs den mRNA-Impfstoff hineintragen könnten. Je nachdem, wo die mRNA landet, könnte die anschließende mRNA-induzierte Spike-Protein-Expression möglicherweise biologische Reaktionen auslösen, die wir nicht wollen.

Für mehr Kontext zu diesem Thema hat das British Medical Journal (BMJ) letzte Woche ebenfalls darüber berichtet und Dr. Ulms Bedenken bezüglich der zellulären Lokalisierung von LNPs aufgegriffen.

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Warum das kein Problem sein sollte

Einige frühere Studien haben die zelluläre Lokalisierung von LNPs untersucht, die eine mRNA tragen, die für Luziferase kodiert, ein Protein, das mittels bildgebender Verfahren nachgewiesen werden kann. Mit dieser Methode können die Forscher visuell sehen, wo oder in welche Zelltypen die LNPs die mRNA hineingetragen haben. Mit einem Wort: Die Visualisierung der Luziferase ist ein Proxy für die zelluläre Lokalisierung der mRNA.

  • In einer Studie aus dem Jahr 2015 wurde LNP-verkapselte mRNA über verschiedene Wege in Mäuse verabreicht. Der intramuskuläre Weg ist einer der effektivsten und führte zu einer mRNA-Lokalisierung hauptsächlich in der Leber und in geringerem Maße in den Muskeln, der Milz und der Lunge. Die mRNA-induzierte Luziferase-Protein-Expression erreichte ihren Höhepunkt nach etwa 5 Stunden und nahm danach ab.
  • In einer Studie aus dem Jahr 2017 wurde Mäusen ein LNP-verkapselter mRNA-Impfstoff injiziert und festgestellt, dass sich die mRNA vor allem in den Muskeln, Lymphknoten, der Milz und der Leber ausbreitete. Aber diese Studie fand auch Spuren von mRNA im Herz, Knochenmark, Niere, Lunge, Magen, Rektum, Darm, Hoden und Gehirn. Die mRNA-induzierte Proteinexpression erreichte ihren Höhepunkt nach etwa 6 Stunden.
  • In einer Studie aus dem Jahr 2019 wurde der LNP-verkapselte mRNA-Impfstoff intramuskulär in Makaken-Affen injiziert. Die mRNA gelangte am meisten in die Leber, gefolgt von der Milz und den Muskeln. Die Luciferase-Protein-Expression hielt nur etwa 8 Stunden an und nahm dann ab.
  • In einer Studie aus dem Jahr 2021 wurde Mäusen der LNP-verkapselte mRNA-Impfstoff über verschiedene Wege verabreicht, unter anderem intramuskulär. Das Scannen des Körpers der Mäuse zeigte ein gewisses Maß an Luciferase-Expression. Während spezifische Körperteile nicht erwähnt wurden, schien das Gehirn nicht zu den Bereichen zu gehören, in die die mRNA eindrang. Die mRNA-induzierte Proteinexpression war innerhalb der ersten 24 Stunden am höchsten und am sechsten Tag weitgehend verschwunden.

Ob die LNP-Formulierung der mRNA-Impfstoffe von Pfizer-BioNTech und Moderna mit diesen Studien übereinstimmt, bleibt jedoch unbekannt.

Aber wir können einen Trend in diesen Studien erkennen – dass die intramuskuläre LNP-Injektion dazu neigt, die mRNA in die Muskeln, Leber, Milz und Lymphknoten zu bringen. Dieses zelluläre Lokalisationsmuster stimmt auch mit dem Bewertungsbericht der EMA über den Moderna mRNA-Impfstoff überein, obwohl sie auch winzige mRNA-Spuren in anderen Zelltypen, wie z. B. im Herzen und im Gehirn, fanden.

Wir können also sicher sein, dass das Gehirn höchstwahrscheinlich nicht das Hauptgewebe oder -organ ist, in das die LNPs von Pfizer-BioNTech und Moderna eindringen.

In einem ausführlichen Beitrag in der mRNA-Diskussions-Google-Gruppe schlussfolgerte Dr. Goh, dass es unwahrscheinlich ist, dass der mRNA-Impfstoff von der Injektionsstelle am Arm aus das Gehirn erreicht, da es auf dem Weg dorthin viele Hindernisse gibt.

Der mRNA-Impfstoff müsste erst aus den dicht gepackten Muskelzellen an der Injektionsstelle in das Lymphsystem und die Blutbahn gelangen. Und lebende Zellen, die sich auf dieser Strecke befinden, könnten den mRNA-Impfstoff jederzeit aufnehmen. „Auf dem Weg dorthin, besonders in den Kapillarbetten der Lunge, wo der Blutfluss langsam ist, müssen die LNPs mehrere Hürden überwinden, da die gesamte Route von lebenden Zellen gesäumt ist“, erklärte er.

„Wenn die LNPs die bisherige Reise überleben, ist die nächste Etappe genauso tückisch, wenn nicht noch tückischer.“ Der mRNA-Impfstoff muss dann einer enormen Kraft widerstehen, wenn das Herz das Blut durch den Körper pumpt. „Wenn sich die LNPs durch die Turbulenzen auflösen, werden die mRNAs schnell durch Ribonukleasen zerstört“, sagte er. Aber: „Diejenigen, die intakt bleiben, werden an den GANZEN Körper weitergeleitet.“ Dennoch warnte er weiter, dass „die strukturelle Integrität dieser LNPs, nachdem sie aus der linken Herzkammer ausgestoßen wurden, zweifelhaft ist.“

Anti-Tracking-SchutzhülleDas heißt, hier könnten das Gehirn oder andere Organe auf die LNPs treffen.

Allerdings ist das Gehirn durch die BHS abgeschirmt. Selbst wenn die LNPs also in das Gehirn eindringen, könnten die Zellen der BHS den mRNA-Impfstoff aufnehmen, und die Produktion des Spike-Proteins könnte auf die BHS beschränkt sein.

Angenommen, der mRNA-Impfstoff hat die BHS erfolgreich überquert und ist ins Gehirn gelangt, wissen wir immer noch nicht, was danach passieren könnte.

Vielleicht wird die mRNA abgebaut, sobald sie ins Gehirn gelangt. Vielleicht nehmen die Neuronen die mRNA auf und exprimieren das Spike-Protein auf ihrer Oberfläche, wodurch zytotoxische T-Zell-Angriffe ausgelöst werden. Dies setzt jedoch voraus, so Dr. Goh, dass die T-Zellen auch die BHS überwinden würden. Tatsächlich ist das Eindringen von T-Zellen in das Gehirn stark reguliert, um unerwünschte Entzündungen zu verhindern, so dass es für T-Zellen nicht einfach ist, die BHS zu überwinden. Die nächste Frage wäre, ob eine solche neuronale Verletzung schwer genug ist, um Krankheiten auszulösen. Vielleicht ist die neuronale Verletzung nur ein kleiner Stressor, der für die Gesundheit nicht schädlich ist.

Dennoch könnte man argumentieren, dass Immunzellen im Gehirn, wie Mikroglia, Neuronen angreifen könnten, die den mRNA-Impfstoff aufnehmen. Wir wissen, dass der mRNA-Impfstoff T-Zellen aktiviert, aber ob auch Immunzellen im Gehirn aktiviert werden, ist nicht untersucht worden.

Es ist auch erwähnenswert, dass mRNA nicht lange in der Zelle verbleibt; sie ist verschwunden, nachdem sie in Proteine übersetzt wurde. In der Tat zeigen Studien, die den mRNA-Impfstoff untersuchen – in den oben aufgezählten Punkten -, dass die mRNA-induzierte Proteinexpression innerhalb weniger Stunden ihren Höhepunkt erreicht und dann stark abfällt und nur einige Tage anhält. Da T-Zellen zum adaptiven Immunsystem gehören, brauchen sie etwa 7-15 Tage, um aktiviert zu werden.

Dr. Goh erinnerte uns weiter daran, dass die Teilnehmer der klinischen Phase I-Studie nun schon fast ein Jahr lang genau beobachtet werden. „Dies ist wahrscheinlich der am genauesten beobachtete Impfstoff-Roll-up in der Geschichte der Vakzinologie“, erklärte er. „Bis heute gibt es glücklicherweise keine Anzeichen für irgendwelche langfristigen Probleme, die Anlass zur Sorge geben.“

Was ist von all dem zu halten?

Insgesamt sollten Behörden und Pharmaunternehmen vielleicht mehr Transparenz über die hypothetische Sorge schaffen, dass LNPs den mRNA-Impfstoff in Bereiche tragen, in denen wir sie nicht haben wollen.

Wenn solche Bedenken jedoch berechtigt sind, ist es schwer vorstellbar, dass Gesundheitsbehörden und Pharmaunternehmen sie übersehen haben. Das wahrscheinlichere Szenario ist, dass solche Bedenken in Betracht gezogen wurden, aber aus den oben genannten Gründen als wenig besorgniserregend eingestuft wurden.

Letztlich sind die menschlichen Organsysteme komplex. Theorien oder Hypothesen allein lassen sich nicht immer auf das reale biologische Phänomen übertragen. Wir haben viel zu oft gesehen, dass die Ergebnisse von In-vitro- (Reagenzglas- oder Zellkultur) und In-vivo-Studien (an Tieren) nicht auf den Menschen übertragen werden konnten. Und diese In-vitro- und In-vivo-Studien basieren in der Regel auf Theorien oder Hypothesen, die Wissenschaftler ausprobieren wollten.

Schließlich müssen wir auch die hypothetischen Risiken des LNP-mRNA-Impfstoffs gegen die tatsächlichen Bedrohungen durch das Coronavirus abwägen. Covid-19 ist nicht nur für die gefährdeten Bevölkerungsgruppen – wie ältere Erwachsene, farbige Menschen und Menschen mit Grunderkrankungen – lebensbedrohlich, sondern das Long-Covid- oder Post-Covid-Syndrom ist eine weitere ernsthafte Bedrohung für junge und fitte Menschen.

 


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Steve Pascolo, Ph.D., Mitbegründer von CureVac, ist einer der ersten Forscher, der sich 2004 für das Potenzial von mRNA-Impfstoffen einsetzte. Er hat auch eine beeindruckende Publikationsliste zu mRNA-Impfstoffen und war so freundlich, auf meine E-Mail zu antworten, in der er sich über dieses Thema erkundigte. Dr. Pascolo gibt zu, dass einige Zellen, die die mRNA aufnehmen und Spike-Proteine auf ihrer Oberfläche exprimieren, von zytotoxischen T-Zellen zerstört werden könnten. Aber er fügte hinzu:

…das ist das, was in einem viel höheren Grad und in allen Organen passiert, wenn wir uns mit SARS-CoV-2 infizieren…oder mit viralen Lebendimpfstoffen geimpft werden…Mit dem mRNA-Impfstoff (30 Mikrogramm in den Muskel) wäre die eventuelle Zerstörung von Zellen durch CD8 [zytotoxische T-Zellen] immer sehr gering im Vergleich zu dem, was bei einer Infektion passiert, wenn die Viren praktisch alle Zellen in allen Organen infizieren und das Immunsystem voll aktiviert ist, um sie loszuwerden…“

Somit verblassen die bloßen 30 Mikrogramm des intramuskulär injizierten mRNA-Impfstoffs im Vergleich zur tatsächlichen Virusinfektion in der Fähigkeit, zytotoxische T-Zell-Attacken im Gehirn oder anderswo auszulösen. Und ja, SARS-CoV-2 ist in der Lage, das Gehirn und viele andere Organe zu befallen.

In der Tat sind die Experten in der mRNA-Diskussions-Google-Gruppe, die zuerst die hypothetischen Risiken von LNP-verkapselten mRNA-Impfstoffen angesprochen haben, immer noch für den Impfstoff und stimmen darin überein, dass SARS-CoV-2 oder Covid-19 die größere Bedrohung darstellt.

Abschließend möchte ich sagen, dass dieser Artikel nicht die Absicht hat, den mRNA-Impfstoff zu untergraben, sondern seine subtilen Feinheiten, die wichtig sein könnten, besser zu verstehen. Es bleibt zu hoffen, dass es mehr Forschung zu diesem Thema geben wird. Wenn überhaupt, was unwahrscheinlich ist, könnten wir immer noch Wege finden, sie zu umgehen. Wenn nicht, dann können wir eine Sorge, die wir haben, getrost abtun. So oder so, es ist wissenswert.

Quelle: https://medium.com/microbial-instincts/concerns-of-lipid-nanoparticle-carrying-mrna-vaccine-into-the-brain-what-to-make-of-it-42b1a98dae27

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