Menschliche Zellen können RNA-Sequenzen in die DNA schreiben

Menschliche Zellen können RNA-Sequenzen in die DNA schreiben

RNA-SequenzenNeue Entdeckung zeigt, dass menschliche Zellen RNA-Sequenzen in die DNA schreiben können

In einer Entdeckung, die ein lang gehegtes Dogma in der Biologie in Frage stellt, zeigen Forscher, dass Säugetierzellen RNA-Sequenzen zurück in DNA umwandeln können, ein Kunststück, das eher bei Viren als bei eukaryotischen Zellen vorkommt.

Zellen enthalten Maschinen, die DNA in einen neuen Satz duplizieren, der in eine neu gebildete Zelle geht. Dieselbe Klasse von Maschinen, Polymerasen genannt, baut auch RNA-Nachrichten, die wie Notizen aus dem zentralen DNA-Rezeptspeicher kopiert werden, damit sie effizienter in Proteine abgelesen werden können. Aber man dachte, dass Polymerasen nur in eine Richtung arbeiten, nämlich in DNA oder RNA. Dies verhindert, dass RNA-Nachrichten wieder in das Master-Rezeptbuch der genomischen DNA zurückgeschrieben werden können. Jetzt liefern Forscher der Thomas Jefferson University den ersten Beweis dafür, dass RNA-Segmente wieder in die DNA zurückgeschrieben werden können, was möglicherweise das zentrale Dogma in der Biologie in Frage stellt und weitreichende Auswirkungen auf viele Bereiche der Biologie haben könnte.

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„Diese Arbeit öffnet die Tür für viele weitere Studien, die uns helfen werden, die Bedeutung eines Mechanismus zur Umwandlung von RNA-Nachrichten in DNA in unseren eigenen Zellen zu verstehen“, sagt Richard Pomerantz, PhD, außerordentlicher Professor für Biochemie und Molekularbiologie an der Thomas Jefferson University. „Die Tatsache, dass eine menschliche Polymerase dies mit hoher Effizienz tun kann, wirft viele Fragen auf.“ Zum Beispiel legt dieser Befund nahe, dass RNA-Botschaften als Vorlagen für die Reparatur oder das Neuschreiben genomischer DNA verwendet werden können.

Die Arbeit wurde am 11. Juni in der Zeitschrift Science Advances veröffentlicht.

Zusammen mit Erstautor Gurushankar Chandramouly und anderen Mitarbeitern untersuchte das Team von Dr. Pomerantz zunächst eine sehr ungewöhnliche Polymerase, die Polymerase theta. Von den 14 DNA-Polymerasen in Säugetierzellen verrichten nur drei den Großteil der Arbeit bei der Verdopplung des gesamten Genoms, um die Zellteilung vorzubereiten. Die restlichen 11 sind hauptsächlich mit der Erkennung und Reparatur von Brüchen oder Fehlern in den DNA-Strängen beschäftigt.

Die Polymerase theta repariert DNA, ist aber sehr fehleranfällig und macht viele Fehler oder Mutationen. Den Forschern fiel daher auf, dass einige der „schlechten“ Eigenschaften der Polymerase theta diejenigen waren, die sie mit einer anderen zellulären Maschine teilte, wenn auch einer, die eher in Viren vorkommt – der reversen Transkriptase. Wie Pol theta arbeitet die Reverse Transkriptase von HIV als DNA-Polymerase, kann aber auch RNA binden und RNA in einen DNA-Strang zurücklesen.

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Zuletzt aktualisiert am Oktober 20, 2021 um 3:05 am . Wir weisen darauf hin, dass sich hier angezeigte Preise inzwischen geändert haben können. Alle Angaben ohne Gewähr.

In einer Reihe von eleganten Experimenten testeten die Forscher die Polymerase theta gegen die reverse Transkriptase von HIV, die eine der am besten untersuchten ihrer Art ist. Sie zeigten, dass die Polymerase theta in der Lage war, RNA-Nachrichten in DNA umzuwandeln, was sie genauso gut tat wie die Reverse Transkriptase von HIV, und dass sie sogar einen besseren Job machte als bei der Verdopplung von DNA in DNA. Polymerase theta war effizienter und führte weniger Fehler ein, wenn sie eine RNA-Vorlage verwendete, um neue DNA-Botschaften zu schreiben, als bei der Duplizierung von DNA in DNA, was darauf hindeutet, dass diese Funktion ihr primärer Zweck in der Zelle sein könnte.

Die Gruppe arbeitete mit dem Labor von Dr. Xiaojiang S. Chen an der USC zusammen und nutzte Röntgenkristallographie, um die Struktur zu definieren und fand heraus, dass dieses Molekül in der Lage war, seine Form zu verändern, um das sperrige RNA-Molekül aufzunehmen – ein Kunststück, das einzigartig unter den Polymerasen ist.

 


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„Unsere Forschung legt nahe, dass die Hauptfunktion der Polymerase theta darin besteht, als reverse Transkriptase zu fungieren“, sagt Dr. Pomerantz. „In gesunden Zellen könnte der Zweck dieses Moleküls in der RNA-vermittelten DNA-Reparatur liegen. In ungesunden Zellen, wie z. B. Krebszellen, wird die Polymerase Theta stark exprimiert und fördert das Wachstum der Krebszellen und die Resistenz gegen Medikamente. Es wird spannend sein, weiter zu verstehen, wie die Aktivität der Polymerase theta auf RNA zur DNA-Reparatur und zur Proliferation von Krebszellen beiträgt.“

Diese Forschung wurde durch die NIH-Grants 1R01GM130889-01 und 1R01GM137124-01 sowie R01CA197506 und R01CA240392 unterstützt. Diese Forschung wurde auch zum Teil durch einen Tower Cancer Research Foundation Grant unterstützt.

Quelle: https://www.sciencedaily.com/releases/2021/06/210611174037.htm

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